1719-ben az uralkodó Szeged, szabad királyi várost jogaiban megerősítette. A város önállóságát kifejezte azzal, hogy szerződést kötött a piarista renddel „a polgárok lelki vezetésére, az ifjúság tudományokra oktatására és nevelésére”. 1720. július 11-én érkezett a városba Pál, Demjén és Orbán atya. Szerény körülményeket találtak, a hatszobás, rendház számára szolgáló roskadozó épületet a szegedi népnyelv „Hatrongyosnak” nevezte. 1721 októberében 110 tanulóval kezdődött meg az oskola első tanéve.
1924-1945 között az ország egyik legrangosabb, humán tantervű gimnáziuma. 1920-ban szervezték meg az iskolai cserkészcsapatot, 1924-ben a sportkört. Az épület 1944-ben kárt szenvedett, német majd az orosz csapatok foglalták le, angolszász bombázásban sérült.
1944 októberében szállták meg az orosz csapatok Szegedet. A városparancsnok utasítására egyetlen összevont városi gimnázium működött az 1944-45-ös tanévben. A piarista gimnázium alsó osztályai 1945-től kezdve fokozatosan megszűntek, és helyüket a piaristák által igazgatott, r. k. Szent Gellért Általános Iskola felsős osztályai foglalták el. A gimnázium diákjai 1947 tavaszán a tanárok tiltása ellenére az utcán tüntettek a kötelező hittanoktatás megszüntetése miatt. 1948 júliusában, 226 tanév után az intézményt államosították.
43 éven keresztül nem oktattak piaristák Szegeden. Amikor az állam ismét engedélyezte újabb egyházi iskolák működését, akkor a szegedi katolikus közösség, az egykori öregdiákok, a Keresztény Értelmiségiek Szövetsége kérte a rendet az iskola újraindítására. A város engedélyt adott ideiglenes épületekben a tanítás megkezdésére. 1991. augusztus 25-én kezdődött meg a 229. tanév a Felsővároson. A négyosztályos gimnázium fiúiskola lett, hatosztályos képzéssel egészült ki 1995-ben. Az új gimnázium és kollégium felszentelése 1999. augusztus 25-én, Kalazancius napján történt. A gimnázium 2007-ben egyesült a Mester Tanodával, alapfokú művészetoktatási tagintézmény jött létre. A 2013-14-es tanévtől kezdődően lett koedukált az intézmény. 2017-től kezdve érettségiznek lányok is a piarista gimnáziumban. 2020 tavaszán emlékeztek meg az alapítás 300. évfordulójáról.
Az emberi személyiség egészét szem előtt tartó nevelést Kalazanci Szent József, a piarista rend alapítója a következő jelmondattal fejezte ki: Pietas et litterae. A pietas, amelyből Kalazancius szerzetesrendjének mifelénk honos neve, a piarista ered, a szótárak szerint azt jelenti: istenfélelem, jámborság, kegyesség. A litterae jelentése: tudomány. Ez a két szó az „et”-tel összekötve válik az egész embert formáló nevelés mottójává, programadójává.
Az iskola névadója: Dugonics András (Szeged, 1740. október 17. – Szeged, 1818. július 25.), piarista szerzetes, író, egyetemi tanár. Az első magyar nyelvű regény, az Etelka, az első magyar nyelvű matematika tankönyv írója. A felvilágosodás korában a nemzeti érzelmű, hazafias irodalom egyik legnagyobb alakja. Irodalomra fogékony olvasóközönséget teremtett, feltárta a népies nyelv lehetőségeit. A magyar irodalom kincsének tekintette a magyar erkölcsöt, a nemzeti érzést és a dicső múltat.
A szegedi iskolában olyan kiváló személyek tanultak, mint Bálint Sándor néprajztudós, Juhász Gyula költő, Gyulay Endre megyéspüspök, Katona József drámaíró, Klapka György tábornok, Klauzál Gábor miniszter, Tömörkény István író, Zsigmond Vilmos filmrendező.
